1936年2月，同彭德怀率领红一方面军，东渡黄河，东征山西，准备向接近抗日前线的华北广大地区发展，同日军直接作战。5月，根据形势的变化，主动回师陕北，并同周恩来、彭德怀一起决定以红一方面军主力向陕甘宁西部边境地区西征，巩固和发展了陕甘宁革命根据地。10月组织指挥红军第一、二、四方面军于甘肃会宁和静宁地区胜利会师。11月中旬，指挥红军取得山城堡战役的胜利。12月任中央革命军事委员会主席。西安事变发生后，同周恩来等推动事变和平解决,为后来国共两党合作团结抗日铺平了道路。同月,撰写《中国革命战争的战略问题》一书，系统总结了土地革命战争的经验，阐明了中国革命战争的特点、规律和人民战争的战略战术，批判了“左”倾冒险主义在军事上的错误，是一部著名的军事理论著作，对马克思主义军事学说作出了重要贡献。1937年5月,中共全国代表会议在延安召开。他在会上作《中国共产党在抗日时期的任务》的报告和《为争取千百万群众进入抗日民族统一战线而斗争》的结论。著重强调在国共两党停止内战，抗日民族统一战线初步形成的形势下，坚持无产阶级领导权的重要性。为迎接全国抗日战争的到来，作了重要准备。卢沟桥事变后，发表《反对日本进攻的方针、办法和前途》的文章，提出中国抗战应实行全面的全民族的坚决抗战的主张，8月下旬在陕北洛川举行的中共中央政治局扩大会议上，代表中央提出《抗日救国十大纲领》，并作了关于军事问题和国共两党关系问题的报告。明确指出，红军主力改编为八路军后，应以创建敌后根据地、钳制与消耗敌人、配合国民党军作战和保存与扩大自己等为基本任务；执行独立自主的山地游击战的战略方针，实行由国内正规战争向抗日游击战争的战略转变。强调争取抗战胜利的关键是实行全面的、全民族的抗战路线和艰苦的持久战。8月25日，以中共中央革命军事委员会主席名义，与副主席朱德、周恩来共同发布关于红军改编为国民革命军第八路军的命令，同时组织八路军主力由陕西三原、富平地区先后出发,挺进华北抗日前线。9月，根据日军占领山西大同后的形势，判断日军必取大迂回姿势，夺取太原，威胁平汉线，进而实现夺取华北五省和战略中枢恒山山脉的战略企图，决定变更八路军原定战略部署，将集中部署改为分散配置，对进占中心城市和交通要道的日军取四面包围的姿态。并要求在日军占领整个华北后，唯一的就是发动群众，开展游击战争，建立与巩固抗日根据地。10月，指示八路军配合国民党军进行保卫忻口、太原战役，在日军之翼侧和后方积极钳制与打击敌人。与此同时，在国共两党达成协议，将活动在南方8省14个地区的红军和游击队改编为国民革命军陆军新编第四军后，于1938年2～5月，先后致电项英、陈毅，指示加紧开辟华中敌后抗日根据地。指出新四军目前最有利于发展的地区在江苏境内的茅山山脉，其主力应首先建立以茅山为中心的根据地，尔后分兵一部进入长江三角洲地区和北渡长江开辟江北地区。同时指示八路军在河北、山东等平原地区坚决采取发展游击战争的方针，从而先后在华北、华中创建了多块抗日革命根据地。

　　1938年5月，先后发表《抗日游击战争的战略问题》和《论持久战》。两部著作科学地论证了抗日战争的发展规律，明确了争取抗战胜利的正确道路，批判了对抗日战争的各种错误认识，从思想上武装了全党、全军和全国人民，极大地鼓舞和坚定了广大军民争取抗战胜利的信心和决心，是指导全国抗战的军事理论纲领。9～11月，主持召开中共六届六中扩大会议,会议重申独立自主地放手组织人民抗日武装斗争,把党的主要工作方面放在战区和敌后,大力巩固华北、发展华中和华南。同年10月，武汉、广州失陷，抗日战争进入战略相持阶段后，日本侵略者改变了侵华的方针和策略，对国民党政府采取政治诱降为主，军事打击为辅，逐渐转移主要兵力打击中共领导的八路军和新四军。与此同时，国民党顽固派推行消极抗日、积极反共政策，大搞反共磨擦活动。以毛泽东为首的中共中央、中央军委领导抗日根据地军民进行了长期的反击日军的“扫荡”、“蚕食”、“清乡”和“封锁”，并号召全国人民在“坚持抗战、反对投降，坚持团结、反对分裂,坚持进步、反对倒退”的口号下,动员一切力量,为坚持抗战和准备反攻而奋斗。1939～1941年间，指挥八路军、新四军打退了国民党顽固派发动的第一、第二次反共高潮；并在服从抗日统一战线的总政策之下，为中共反对顽固派的斗争制定了一系列正确的方针、政策和原则。为了打破日伪顽军对抗日根据地军事上的夹击和经济上的封锁，他从1941年起领导敌后抗日根据地军民进行精兵简政，实行主力军地方化、发展群众武装，开展大生产运动。1942年领导全党进行了整风运动。1943年3月,在中共中央政治局会议上当选为中央政治局主席、中央书记处主席、中央军委主席。

1944年5月,主持召开中共六届七中(扩大)全会。全会通过的《关于若干历史问题的决议》，著重总结1931～1934年中央的领导路线问题，确认以他为代表的路线不但在思想上、政治上、组织上是正确的，在军事上也是正确的，高度评价了他把马克思列宁主义和中国革命的实际相结合所做出的杰出贡献。1945年4～6月，在延安主持召开的中共第七次全国代表大会上，作《论联合政府》的政治报告，提出放手发动群众，壮大人民力量，打败日本侵略者，建立新中国的奋斗目标，并以抗日战争的新经验对人民军队和人民战争，从理论上进行了系统的论述。大会确定把以马克思列宁主义的理论与中国革命的实践相统一的毛泽东思想,作为中共一切工作的指导方针。在中共七届一中全会上当选为中央委员会主席、中央政治局主席、中央书记处主席。1945年8月，在苏联政府宣布对日作战的同时，同朱德等领导八路军、新四军和华南、东北的抗日人民武装实行战略反攻。中国人民经过八年抗战，彻底打败了日本侵略者，取得了战争的最后胜利。其间，

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