吴三桂少年英挺，善骑射，吴伟业说他“白晰通侯最少年”，成名于十八岁，其父吴襄带领五百名士兵出锦州城巡逻，被皇太极的数万大军重重包围，祖大寿与吴三桂登上城楼观战，大寿以城内兵少不肯出兵相救，三桂竟率二十多名家丁将其父吴襄救出重围。皇太极说：“吾家若得此人，何忧天下？”。
崇祯四年（1631年）八月，皇太极发动“大凌河之役”，吴襄在赴援时逃亡，导致全军覆灭，祖大寿弃城奔锦州，孙承宗罢去，吴襄下狱，乃擢吴三桂为总兵。史载吴三桂部“胆勇倍奋，士气益鼓”，是明末最后一支有战力的铁骑部队。崇祯十七年（1644年）三月初，李自成破大同、真定，“京师为之震动”，初四日，崇祯决定放弃关外，任吴三桂为平西伯，飞檄三桂入卫京师，起用吴襄提督京营。
吴三桂奉旨入卫京师，三月十六抵山海关，一路上“迁延不急行，简阅步骑”，三月二十抵达河北丰润时，李自成领导的民变军已进入北京，崇祯自缢景山（煤山），三桂则引兵退保山海关。李自成曾多次招降，吴三桂再三犹豫，曾一度有投降李自成的念头。但据说后来听说其爱妾陈圆圆被李自成掳劫，（吴梅村有诗证：“恸哭三军俱缟素，冲冠一怒为红颜”），故吴三桂开始有与清军合作的念头。
而在北京的李自成，因害怕清兵入关，决定“灭吴保关”，于是发兵二十余万，四月十三，由李自成亲率大军，奔赴山海关攻讨吴三桂。四月廿二，吴军初败，吴三桂求救于多尔衮，引清兵入关，在一片石战役中联合清军击溃李自成。清军入关后，攻入北京，多尔衮把年幼的清世祖以及朝廷迁至北京，宣布清廷由盛京迁都北京。
之后吴三桂转成为清军先驱，镇压陕西、四川等地的动乱。之后会同多铎等进攻南明云贵等地，南明最后一位皇帝永历帝桂王逃入缅甸，吴三桂追击兵入缅甸，迫缅王莽白交出南明永历帝，带回昆明处死。其后被清朝封为平西王，管理云南贵州地区，形成割据势力。
顺治十七年，朝廷以赋税不足，令吴三桂裁减兵员。吴三桂将绿营及投诚兵从六万人减至二万四千人，汰弱存强，留下的全是精锐之师。康熙十二年（1673年）康熙帝议撤藩，于是吴三桂联合平南王世子尚之信、靖南王耿精忠及广西将军孙延龄、陕西提督王辅臣等以反清复明为号召起兵反清，自称周王、天下招讨大元帅，史称三藩之乱。康熙十七年（1678年）在湖南衡阳称帝，国号为周，建元昭武。同年在长沙病逝，庙号太祖，谥号高皇帝。
