1938年4月，项英和叶挺率新四军军部进驻皖南地区的岩寺。4月28日，叶挺、项英命令粟裕率先遣支队从岩寺出发，向苏南敌后出动，并将这一行动电告中共中央。"先遣队是我们在江南的部队抽出一部分组织的，它的任务是要了解与侦察前进的路线与作战的情况，以便于部队的开进"。 5月4日，毛泽东代表中央书记处电示项英："在
侦察部队出去若干天后，主力就可准备跟进。在广德、苏州、镇江、南京、芜湖五区之间广大地区，创造根据地，发动民众的抗日斗争，织织民众武装，发展新的游击队，是完全有希望的，在茅山根据地大体建立起来之后，还应准备分兵一部进入苏州、镇江、吴淞三角地区去，再分一部分渡江进入江北地区。在一定条件下，平原也是能发展游击战争的"。 5月14日，中共中央书记处又致电长江局、东南局及项英："在目前形势下，在敌人的广大后方，即使是平原地区，极便利于我们的游击活动与根据地的创造。我们在那里更能自由的发展与扩大自己的力量与影响，只要自己不犯严重错误与慎重从事，是没有甚么危险的。因此，新四军正应利用目前的有利时机，主动的、积极的深入到敌人后方去，以自己灵活坚决的行动，模范的纪律与群众工作，大大的去发动与组织群众，建立地方党，组织与团结无数的游击队在自己的周围，扩大自己，坚强自己，解决自己的武装与给养，在大江以南，创立一些模范的游击根据地，以建立新四军的威信，扩大新四军的影响"。 对于中共中央和毛泽东的指示，项英和陈毅、叶挺、张鼎丞、谭震林、粟裕等一起，是认真地贯彻了的。6月23日，项英致信陈毅等同志，指示新四军第一支队："你们目前应以茅山、瓦屋山为根据地（包括新桥之西北山地），并在镇、句之间山地及丹阳西北山地建立基点，依靠这些基点向四周游击，特别是便于施行不断的破坏扰乱。每一基点可以设置一个营，另组织几个挺进队，一向南京，一向武进、常熟、无锡间，一向武进、金坛间游击挺进。主力主要集结于茅山、瓦屋山、新桥一带，策应各方以及配合各地争取战斗胜利"。二支队的任务"是担任南京至芜湖之间活动"。 项英在指示信中还对争取地方武装共同抗日，摧毁敌伪政权，加强部队建设和政治宣传工作等问题，作了明确而具体的指示。这些意见与部署，既符合党中央的指示精神，又为后来在苏南地区战斗的一、二支队指战员的实践证明是符合实际的。
1938年9月29日至11月6日，为了总结全国抗战以来的经验教训，确定党在抗战新阶段的基本方针和任务，纠正党内出现的王明右倾错误，统一全党的认识和步调，中国共产党在延安召开扩大的六届六中全。会议纠正了王明提出的"一切经过统一战线"、"一切服从统一战线"和的右倾投降主义错误，确定了"巩固华北、发展华中"的战略方针。为保证这一方针的贯彻落实，全会决定撤销长江局，设立南方局（书记周恩来）、中原局（书记刘少奇），并将东南分局升格为东南局，继续由项英任书记。会议再次重申党要把工作重心放在战区和敌后。会后，中共中央在给各战略区负责人的《中央关于发展华中力量的指示》中强调："华中是我党发展武装力量的主要地域，并在战略地位上华中亦为联系华北华南之枢纽，关系整个抗战前途甚大。"
为了进一步贯彻发展华中的战略方针，1939年2月，中共中央军委副主席周恩来到云岭新四军军部传达六中全会精神，并与项英、陈毅、叶挺等一起商定了新四军发展的战略方针是"向南巩固，向东作战，向北发展"。项英既是这一方针的制定者之一，又是具体执行者之一。
关于向南巩固，项英多次强调要在江南建立一些战略支点，特别是在皖南建立巩固的根据地，以便"将来在战争形势变化时，我们
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