二十二年，秦王遣王贲攻魏，魏军依托城防工事，拼死防守。秦军强攻无效，遂引黄河、鸿沟之水灌城。三个月后，大梁城坏，魏王假出降，魏亡。秦在魏东部地区设置砀郡。

同年，秦将李信和蒙武在楚地被楚将项燕打败，遭到重创。二十三年，秦王亲自登名将王翦之门谢过，请其出征。王翦和蒙武率领60万大军再攻楚国，在蕲(今安徽宿州东南)南大败楚军，杀死楚将项燕。秦军乘势攻取了楚国的许多城邑。二十四年(前223年)，王翦、蒙武率领秦军继续向楚国纵深进攻，一举攻破楚都寿春(今安徽寿县西南)，俘楚王负刍，楚亡。王翦继续进军江南，占领楚国全部土地。秦在楚地设立楚郡，不久，又分为九江郡、长河郡和会稽郡。

同年，在灭楚、魏之后，秦王派王贲率军进攻辽东，俘燕王喜，燕亡。秦在燕地设渔阳郡，右北平郡、辽西郡及辽东郡等。

二十六年，秦王以齐国拒绝秦国使者访齐为由，避开了齐国西部主力，命王贲率领秦军由原燕国南部(今河北北部)南下进攻齐都临淄(今山东淄博临淄北)。齐军士气本不旺盛，对秦军突然从北攻来，更是措手不及。迅速土崩瓦解。秦军一举攻占临淄，俘齐王建，齐亡。秦王在齐设置齐郡和琅邪郡。

秦王政扫灭六国，统一天下，结束了西周末年以来诸侯长期纷争的局面，建立了中国历史上第一个高度中央集权的封建国家。秦王自称皇帝，追庄襄王为太上皇。

秦始皇称帝后，频繁用兵，开疆拓地。二十六年至三十三年，调发数十万人，三攻岭南，占领百越之地(今广东、广西及越南北部)。又派大将蒙恬率领30万军队北击匈奴，收复被匈奴占据的河南地(今内蒙古河套南伊克昭盟一带)，迫匈奴退往阴山以北。为了防止匈奴的侵扰，他把昔日秦、赵、燕所筑的长城加以修缮，连接成西起甘肃临洮，东至辽东的万里长城。秦始皇又南征百越，设置了闽中、南海、桂林、象郡四郡，建立起一个以汉族为主体的、多民族的封建专制中央集权的大帝国，疆域“东至海暨朝鲜，西至临洮、羌中，南至北向户，北据河为塞，并(傍)阴山至辽东”。对中国历史的发展作出了重要贡献。

为了加强手中的权力，秦始皇采取了中央集权的政体，否定了丞相王绾提出的恢复分封制的主张，实行郡县制，分天下为36郡，后又增至40多郡。郡置郡守，县置县令，中央设立“三公九卿”，协助皇帝处理政治、军事、经济等事务。这一政治体制加强了皇帝对政权的控制，开创了专制主义的中央集权，为后来的历代封建王朝所沿袭。

为巩固中央统治，秦始皇下令收缴天下兵器，并将六国贵族和豪富12万户迁到咸阳附近和四川等地，以便控制。同时以咸阳为中心，修筑了两条驰道：一条东通海边；一条南入吴楚，以便一旦发生叛乱，迅速调动军队镇压。秦始皇还多次到各地巡游，以“威服海内”。

在经济上，秦始皇于公元前216年发布命令，“使黔首自实田”，确认土地私有制度，又下令统一货币和度量衡，以加强各地区的经济交流。

在思想领域，秦始皇为了打击儒生淳于越等反对郡县制的言论，稳定民心，维护皇帝的权威，他采纳了李斯的主张，下令除了医药、卜筮、种植(指农业)之书、秦国史书和博士官收藏的《诗》、《书》、《百家语》等外，其它书籍一律烧毁。次年，又因为方士侯生、卢生违命叛逃，秦始皇下令追究方士、儒生的罪行。结果活埋400多名儒生，制造了历史上第一个“焚书坑儒”事件。

秦始皇统一全国后，大兴土木，修建宫殿和陵墓。仅阿房宫和骊山墓两项工程，就动用了70余万人力，给劳动人民带来繁赋重役和饥寒交迫，激起人民起来反抗，为秦朝的迅速灭亡种下祸根。

秦始皇三十七年(前210年)，秦始皇在第五次巡游途中患病，七月死于沙丘平台(今河北平乡东北)。死后不入，即爆发了大规模的农民起义战争。

历史评价
秦始皇是中国历史上第一个雄才大略的君主，其非凡的功绩在中国帝王中也只有数人能与之相比。虽然他在晚年大兴土木，给人民带来了沉重的灾难，但他对中国历史所作的功绩远远大于他的过失。正如贾谊在《过秦论》中所评论的：“及至始皇，奋六世之余烈，振长策而御宇内，吞二周而亡诸侯，履至尊而制六合，执敲扑而鞭笞天下，威振四海。南取百越之地，以为桂林、象郡，百越之君俯首系颈，委命下吏。乃使蒙恬北筑长城而守藩篱，却匈奴七百余里，胡人不敢南下而牧马，士不敢弯弓而报怨。于是废先王之道，焚百家之言，以愚黔首。隳名城，杀豪杰，收天下之兵,聚之咸阳，销锋镝，以为金人十二，以弱天下之民。然后践华为城，因河为池，据亿丈之城，临不测之渊,以为固。良将劲弩守要害之处，信臣精卒陈利兵而谁何，天下已定。秦王之心，自以为关中之固，金城千里，子孙帝王万世之业也。”
　　
但秦仅二世而亡，其中的历史教训足以警世后人，引以为鉴。秦始皇称帝后，主张“事皆决于法”，从而高扬起“法治主义”的大旗，以理天下。直到今天，法治主义也是个十分诱人的主张，而法制社会更是今人努力在追求的一种理想社会境界。难道在几千年前，这位极权皇帝就已经实行了法治主义吗？到底什么是法治主义？秦始皇搞的“事皆决于法”是否是法治主义？这对于了解中国传统的法治思想将不无益处。
  
死后建立了秦始皇陵，而是为不把建陵之事告诉世人，便把大多数工匠也活埋了。秦始皇陵位于陕西省西安市以东30公里的骊山北麓。

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