7月，白崇禧因李宗仁患牙病被蒋特令代理第五战区司令长官。保卫武汉作战是以五十个军的兵力对付敌陆军十个师团，海军兵船一百艘，这是抗战中前所未有的大战役。白崇禧指挥北岸二十三个军。白奉命后，于7月17日驰赴商城，在城北的祠堂设立指挥所。18日，白以个别命令指挥各军采取下列初步行动：(一)徐源泉部占领合肥以西地区作持久战，得于紧迫时向霍山转进与廖磊集团军会合。(二)廖磊集团军守备大别山东侧各隘口，并与徐源泉保持联系。(三)孙连仲集团军由鄂东的宋埠向豫南的商城转进。(四)李品仙、于学忠、张自忠各以一部在大别山南麓备战，主力在原地整训。19日，白召集幕僚会议，确定第五战区应在大别山和南北两麓三个地区隘口阻敌窜入，或诱敌于对我有利地带加以歼灭，以确保长江北岸。28日，白将指挥所移至鄂东的宋埠，以求与长江南岸的第九战区取得更密切的联系。8月7日，白在浠水召开军事会议。16日，向各部队发出作战命令：(一)军队区分：编为左翼军(孙连仲)、中央军(廖磊)、右翼军(李品仙)三军团。(二)作战任务：右翼以大别山南麓为根据地对长江北岸挺进之敌逐次侧击，预期消灭在右翼港湾错杂之地区。中军固守大别山东麓各要口阻敌窜入，并于大别山之游击根据地屯粮屯弹，组训民众，建筑工事，以期长期抵抗敌人。左翼逐渐诱敌西进，并集结兵力于叶家集、河口镇以东地区击破敌人。直辖部队控制在浠水、宋埠附近，由白直接指挥。(三)后勤设施：在商城、浠水分设机踏车，各部与长官以电讯联络，右翼军团以长江为运粮主要补给线，沿江公路辅之，左翼军以汉口、信阳间之铁路，以及豫南公路为主补给线，商城至汉口线辅之，中央军团之补给，以及游击部队之粮饷以麻城为基地，再由基地运往大别山。18日，黄梅之孔镇被敌攻陷后，白调兵遣将，令各部26日起以小部兵力反击当前之敌。鉴于各方面军守地相继部分失守，白于9月3日召集孙连仲、张自忠、于学忠、冯治安等开会，商定下列策略：固守立煌、叶家集的北面地区，并在叶家集结集兵力阻敌前进并机动打击之。9月8日，广济战况激烈，白以肖之楚部、韦云淞部夹击敌后方，使守军正面压力减轻。9日敌攻陷广济，武穴，围攻田家镇要塞。白以第二十六、四十八、八十六三个军向敌侧背反攻，激战旬余。10月下旬，白将指挥权交还李宗仁。保卫武汉作战近五个月，大小战役数十，伤敌陆军五万以上，击沈敌舰过百，毁敌机百余架。军委会令10月25日放弃武汉。

    24日夜，白崇禧由鄂西经沙市、常德去长沙，所乘吉普车出故障，白下车等待司机修理。不久，中共中央军委副主席周恩来在南移途中经过此地，见到白即下车对其说：“健生兄，我们接到确切情报，敌人骑兵先头部队已离这里不远，你还是与我同车一道到长沙吧。”白考虑再三，乃上车与周同行。一路上周与白相谈颇多。白就共产党问题笑对周说：“你们未到广西，我很感激!”周回答：“你们广西做法，象民众组织，苦干穷干精神，都是我们同意的，所以我们用不著去。”周的学识渊博、肝胆照人令白折服。在武汉，周、白已有接触，周曾将毛泽东《论持久战》的基本精神向白介绍过。白曾将此精神摘成两句话：“积小胜为大胜，以空间换时间。”征得周的同意，向蒋介石转述，经蒋准由军事委员会通令全军作为对日作战的最高战略方针。