二十二年,李、蒙兵分东西两路攻楚,一开始占了不少地方,但未消灭楚军主力。当李信率部西行,准备与蒙武在城父(今河南宝丰东)拿合时,楚名将项燕率楚军主力尾随而来,对已十分疲惫的李部,连续追击三天三夜,攻占秦军两个营垒,阵斩七名都尉,李信大败回秦。秦王大怒,痛斥李信后又亲自到频阳向王翦认错说:“寡人悔不该不用将军您的谋划,李信果然有辱秦军。您虽然有病,但忍心扔下寡人不管吗”王翦仍称病推托。秦王说:“行啦行啦,别说啦!”王翦说:“实在要臣去,非 60万人不可。”秦王同意,并亲往距秦都咸阳七十余里的灞上为王翦壮行。出发前,王翦要求秦王赏赐好房子好地,出发后又五次派人打听落实的情况。有的随从说他乞讨得太过分了,王翦说:“秦王多疑,现在把全国的部队几乎都交给我指挥,我如果什么也不要,他能放心吗?”
二十三年,王翦率部攻占陈(今河南淮阳)和平舆(今河南汝南东南)后,楚王将全国的部队都调来,要同秦军决战。王翦见楚军将士如云,士气正旺,而已方经长途跋涉,将士疲惫,但粮草十分充足,便采取坚守不出、以待时机的方针,任凭楚军骂阵挑战,秦军不动声色,养精蓄锐。楚军见秦军老不出战,便向东撤退。王翦挥军追击,大败楚军,杀项燕。次年攻破楚都寿春(今安徽寿县),俘虏楚王负刍,灭楚并南定百越。二十六年,王贲灭齐,秦统一中国。