建武二年夏，刘秀遣虎牙大将军盖延率四将军、十余万人分两路讨伐刘永。西路克襄邑(今河南睢县)，东路克麻乡(今安徽砀山境)后合兵攻睢阳。围睢阳数月，夜袭破城。刘永突围，败逃至谯(今亳州)。原更始部将苏茂与刘永部将佼强、周建等率3万人前往救援，被盖延击败。刘永退守湖陵(今山东鱼台东南)，苏茂退保广乐(今河南虞城北)，成犄角之势。三年二月，刘秀一度调兵镇压青犊农民军，刘永获喘息机会，遣使立张步为齐王，董宪为海西王，加强对汉军的防御，并于四月复入睢阳。五月，刘秀遣大司马吴汉与盖延再击刘永。七月，睢阳粮尽，刘永突围后被部将杀死，苏茂和周建奔垂惠(今安徽蒙城北)，共立刘永子刘纡为梁王。四年秋，刘秀遣马武、王霸二将军率2万余兵击刘纡。

五年二月，苏茂率五校兵4000余人救援，周建侄乘刘纡和周建出城夹击马武，举城降汉，周建死，苏茂奔下邳(今江苏邳州南)投董宪，刘纡投奔佼强。此时，与盖延一起攻董宪的平狄将军庞萌因猜疑盖延而反叛，袭破盖延军，与董宪联合，自号东平王。董宪、刘纡遣苏茂与佼强助庞萌，合兵3万攻桃乡城(今山东宁阳西北)。六月，刘秀率轻骑3000、步兵数万日夜疾进数百里至任城(今济宁东南)，坚壁不战20余日，待庞萌等久攻不下而疲惫之时出击，大获全胜。庞萌、苏茂、佼强弃辎重逃走。董宪与刘纡率全部兵力数万人屯昌虑(今枣庄西北)，并招诱五校余部数千人协助防守。刘秀至蕃县(今滕州)，预料五校兵乏食当退，乃屯兵不进，直至五校兵撤走，才挥军猛攻昌虑。激战三日，大破董宪。八月，刘纡在郯(今郯城北)被部下杀死。六年二月，董宪、庞萌被杀于方与(今鱼台西)。此战,刘秀消灭关东最大的割据势力,推动了统一全国的战争顺利发展

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