一天，伊尹走到野外，听见夏人唱道：“桀王无道啊！我们累死也吃不饱。商汤仁慈啊！亳人福份好。我们逃到亳地去吧，何必受这穷苦的煎熬！”伊尹听了，不觉泪流满面。第二天，他又向夏桀进言：“禹王创建夏朝，至今四百余年，大王若恪守祖训，使民以时，用物俭约，夏将福祚万年，若……”夏桀没听完，就打断了他的话，挥手说：“先生高明。您走吧！让我耳边清静清静，快快乐乐地过下去吧！”群臣都哈哈大笑，伊尹尴尬地走下殿。他明白夏桀已毫无悔改之意了，就立即束装东归。从此，夏桀身边无人进谏，更加暴虐无道，征诛不已。
伊尹回到商都亳，在北城门遇见了商汤贤臣汝鸠和汝方，向他们述说了离开夏桀重回商的心情，告以夏的情形，然后归耕于莘野。
汝鸠和汝方将伊尹的话记下来报告给商汤，请求商汤召请伊尹来亳辅政。商汤同意两人的建议，派人以厚礼迎聘伊尹，先后去了两次，伊尹都以德行不足推辞。商汤不惜降身求贤，驾车亲访伊尹。伊尹入商后，汤拜为右尹，位居阿衡（史称“成汤三聘伊尹”，后代在莘仲国旧地建阿衡祠，迎门照壁上刻“三聘之居”四字）。
伊尹向汤讲述远古帝王的业绩和九类君主不同的作为及结局，劝汤替天下行道伐灭夏桀而有天下。商汤拔簪折之为二，盟誓说：“愿戮力伐夏，同奋斗，共安乐。”汤又说：“人照一照水就能看出自己的形貌，看一看民众就知道国家治理得好与不好。”伊尹赞扬说：“英明啊！听得进善言，德行才会进步。要治理国家，抚育万民，就应任用有德行做好事的人为朝廷的官吏。王，您努力再努力吧。”汤在伊尹的辅佐下，伐葛、载，征有洛、荆，行德政，宽民力，几年时间，商成了东方大国。
夏桀二十二年，商汤朝见夏桀，有人告发汤有反叛之意，夏桀把商汤囚于夏都钧台。伊尹献上许多美女、珠宝给桀，请求赦免商汤，并说商征伐诸侯是做为夏方伯的职责，是为了夏朝树立威望，并非反叛夏朝。桀说：“看在献来美女、珠宝的敬意上，就饶了汤吧，料想你们也翻不了天。”第二年春天，桀释放了商汤。
夏桀二十七年，伊尹教商汤不要缴纳给夏王贡品，夏桀率领九夷伐商。商汤、伊尹看到夏还能召集许多诸侯，就表示有罪，很快将贡品送去。事后，很多诸侯向商表示以后不会听夏桀的命令了。第二年，商又未向夏桀纳贡，夏桀约集九夷伐商，九夷都推辞不应。伊尹说：“夏可以伐了，听从他的诸侯不多了。”于是商汤执斧，伊尹执钺，亲自率军北伐韦国。夏桀二十九年，商又北伐顾、昆吾。夏桀三十一年春，伊尹了解到夏只在东方设防，桀又梦西方日胜，东方日不胜，自以为居于西方，上天保他天下，放松都城守卫，就力劝商汤乘机发兵从夏都西边奇袭夏。商汤从其计，在麦收农忙季节，率兵登上夏都西方的山突袭夏都。夏桀亳无防备，仓皇东逃，在有娀、鸣条连战皆败，退守三鬷，又被汤攻破，夏桀与妻妹喜被流放南巢。商灭夏而有天下，汤登上天子位。伊尹作《咸有一德》，歌颂商汤品德纯正，宜为天下主。汤称伊尹为元圣，灭夏建商立首功，训示商族世世代代尊崇伊尹，一如商王。
商汤三十年，崩。太子太丁已先亡，伊尹立太丁妃之弟外丙为王。外丙在位三年，崩。伊尹又立太丁弟中壬为王。中壬在位四年，崩。伊尹又立太丁子太甲为王，作《伊训》、《肆命》、《徂后》训示太甲。太甲临政后，昏乱暴虐，违背先王汤的法度，不修德政。伊尹几次警告，他都置若罔闻。伊尹甘冒被人议论篡位的罪名，在朝堂宣布太甲违背先王法度，不得为王，将太甲迁居商汤陵旁桐宫反省，以后自己摄行国政，接见诸侯。这就是史籍所载“伊尹放太甲”事。伊尹理政之余，常去桐宫训教太甲，太甲渐有悔过之意。三年后，伊尹认为太甲确已悔过自责，重新向善，就亲自迎太甲回朝，还政于太甲。太甲修养道德，诸侯归服，百姓安宁。伊尹很赞赏太甲，作了《太甲训》三篇。太甲崩，伊尹等臣子计议，为太甲立谥号太宗。伊尹又立太甲子
