1929年 1月，随红四军主力下井冈山，出击赣南、闽西。2月，任第一纵队党代表，与纵队长林彪率部参加大柏地、攻打汀州等战斗。6月，主持召开中共红四军第七次代表大会，当选为前委书记。会后赴上海向中共中央全面汇报红四军情况。在周恩来主持下，代中共中央起草给红四军前委的指示信，支持毛泽东的正确主张。回红四军后，协助毛泽东召开中共红四军第九次代表大会，制订古田会议决议。
1932年后，历任红六军政委、第二十二军军长、江西军区总指挥兼政委等职，积极发展人民武装，参与领导反“围剿”。1934年 8月，指挥作战时负重伤。 10月，第一方面军长征后，他任中共中央苏区分局委员、中华苏维埃共和国中央政府办事处主任，留在苏区坚持斗争。 1935年 4月，根据遵义会议决议精神，与分局书记项英召开会议，确定长期坚持游击战争，保存和积蓄革命力量，准备迎接新的革命高潮的方针。在敌人的分割、封锁和残酷的“清剿”中，在电台被毁与中共中央断绝联系的情况下，他在赣粤边界依靠人民群众，坚持极其艰苦的斗争。 1936年 12月，他在梅岭草莽中被国民党军围困达20天，考虑难以脱身，便写了《梅岭三章》。本文开头引用的是其中一首。他与项英等领导的游击战争坚持了三年，保存了中共在南方的革命力量。
抗日战争爆发后，从香港刊物读到毛泽东在全国代表会议上的报告摘要，掌握了建立抗日民族统一战线的精神，乃与项英主动同国民党地方当局进行合作抗日的谈判。 1937年9月到南昌，与中共中央恢复了断绝近三年的联系。 11月，赴湘赣边区传达中共中央指示，险些被不理解中共中央指示精神的当地领导人错杀。后又到皖浙赣边区进行传达，使这些游击队及时下山编入新四军。1938年 1月，任新四军第一支队支队长，率领第一、第二支队挺进苏南，开辟以茅山为中心的抗日游击根据地，任江南指挥部指挥，率部在南京、上海之间打击日伪军。随后率苏南主力北渡长江，任苏北指挥部指挥，联络泰州的地方实力派李明扬、李长江，打击国民党顽固派韩德勤，于1940年10月，指挥黄桥战役，取得军政全胜。随即北上，在盐城同八路军南下部队会师，为建立苏北抗日根据地打下基础，开创了华中抗日新局面。 11月，他代理华中总指挥部总指挥，与政委刘少奇统一指挥华中的八路军、新四军部队。 1941年 1月皖南事变后，重建新四军军部，任新四军代军长，与刘少奇等指挥华中 9万部队，在日军、伪军和国民党顽固派的夹击中坚持抗战，发展和巩固华中抗日根据地。1943年11月赴延安，曾参加中共第七次代表大会的筹备工作，同时继续通过电报参与对华中地区和新四军的指导。1945年 6月，当选为中共第七届中央委员。
抗日战争胜利后，任新四军军长兼山东军区司令员，统率华中、山东的八路军和新四军，抗击五十余万国民党军队对华东解放区的进攻。 1947年 1月，任华东军区司令员、华东野战军司令员兼政委，同副司令员粟裕、副政委谭震林等创造性地执行以歼灭国民党军有生力量为主要目标而不以保守和夺取地方为主要目标，集中优势兵力各个歼灭敌人的作战方针，指挥部队连续取得宿(迁)北、鲁南、莱芜等战役的胜利，对粉碎国民党对解放区的全面进攻起了重要作用。1947年 5月，指挥孟良固战役，歼灭美械装备的国民党军主力整编第七十四师，粉碎了国民党军对山东解放区的重点进攻。 1947年秋，按照中共中央的战略部署，同粟裕率华东野战军主力一部实行外线出击，挺进豫皖苏，与刘(伯承)邓(小平)野战军、陈(赓)谢(富治)集团密切配合，在中原地区大量歼敌，迫使国民党军陷入被动地位，对扭转全国战局起了决定性的作用。1948年 5月兼任中共中央中原局第二书记、中原军区和中原野战军第一副司令员。11月至次年 4月，作为总前委成员之一，参与指挥淮海战役和渡江战役，解放徐州、南京、上海、杭州等城市和东南广大地区。1949年5月，兼任上海市长。
中华人民共和国成立后，继续指挥部队解放东南沿海岛屿，剿灭国民党残余武装和土匪，筹建华东海军、空军和陆军技术兵种，加强部队现代化、正规化建设。同时领导上海人民战胜国内外敌人的破坏和封锁，迅速恢复和发展生产，有力地支援了国防建设和抗美援朝作战。1954年任国务院副总理、中央人民政府人民革命军事委员会副主席。1955年被授予中华人民共和国元帅军衔。1956年当选为中共八届中央政治局委员。1958年后兼任外交部长。1959年起，任第三、第四届全国政协副主席。1966年 1月任中共中央军委副主席。“文化大革命”中，同林彪、江青反革命集团进行了坚决的斗争，受到严重迫害。1969年夏，受毛泽东、周恩来委托，和叶剑英、徐向前、聂荣臻一起，全面深入地分析国际形势，向中共中央提出打开对外工作新局面的战略性建议。1972年 1月 6日，在北京逝世。
陈毅文武双全，博学多才。他撰写的军事论著丰富了毛泽东军事思想，已收入《陈毅军事文选》。他的诗词作品已收入《陈毅诗词选集》。
