1923年，弗洛伊德67岁，因为抽了一辈子的雪茄，他的上腭长了癌，并进行了第一次手术，在以后的16年当中，他一共进行了30次这样的手术，以便切除反复癌变的组织。他只得在口腔里装上很大的支架，以分隔口腔和鼻腔，它使谈话和进食都非常困难，还得定期忍着疼痛取下来，以清洗感染的创面。

他的晚年生活因为纳粹德国的兴起而蒙上阴影，他的书自1933年起也被纳粹烧掉。眼看着纳粹运动就要席卷奥地利丁，朋友和家人都力劝他离开，可他坚决不从。直到德国占领奥地利，纳粹也收缴了他的护照，这位脆弱、年老体衰的人才意识到了危险，并同意在身体允许的情况下离开。一部分原因是因为弗兰克林?迪兰诺?罗斯福总统和他派驻法国的大使威廉?西?布立特的干预，纳粹只好放行。这年晚些时候，忠实的玛莎与他一道迁入伦敦。尽管他的癌症已经无法做手术了，可意识还是清楚的，他仍然坚持写作，还看一些病人。最终，由于无法忍受的疼痛，他请自己的医生注射过量的吗啡结束痛苦。1939年9月23日，他逝世了，离二战爆发仅3个星期。

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