同年，河南省发生严重灾荒，农民纷起暴动。十一月中旬，起义军经陕南商州突出武关，转战河南，农民争附，连下豫西南各州县。不久，文士牛金星﹑宋献策﹑李岩等先后投奔起义军。十四年初下洛阳，杀明福王朱常洵，开仓济贫，声势迅速扩大。此后，三次围攻开封，连获项城﹑襄城﹑朱仙镇﹑郏县﹑汝宁五次战役的胜利，执杀明兵部尚书陕西总督傅宗龙﹑汪乔年及陕督杨文岳等，大败陕督孙传庭。明军主力被消灭，起义军控制河南全省，部众近百万，其它农民军首领如罗汝才﹑袁时中等多归附自成，李自成起义军成为明末农民起义军的主力。 

自占领洛阳始，李自成渐将过去的流动作战改为每得一城，分兵据守的军事战略，十六年正月克承天(今湖北钟祥），打出“剿兵安民”旗号，散发“三年不征”传单。寻移檄黄州，揭露朱明暴政，宣传自己兴仁义之师﹑拯民于水火的作战宗旨。两年多席卷河南五府数十州县，及湖广荆﹑襄诸府。十六年二月，改襄阳(今湖北襄樊)为襄京，成立新顺政府，自成自号奉天倡义文武大元帅，罗汝才为代天抚民威德大将军。辖区西起潼关，东至归德(今河南商丘)﹑汝宁(今河南汝南)，北滨黄河，南至松滋﹑枝江﹑澧州(今湖南澧县)，派遣地方官吏者凡七十多州县。 

起义军雄据荆襄，遂图谋取京师。李自成采纳谋士顾君恩之策，先取陕西，作为根据地。十六年九月，起义军与明孙传庭兵战于河南郏县，深沟高垒以疲明军，并利用连日阴雨，明军粮运不继之际，遣轻骑出汝州(今河南临汝)断截明军粮道，大败孙传庭，杀伤明军四万多人，获器仗辎重数十万计，传庭奔潼关。此后起义军分两路进兵陕西，一路经淅川下商州(今陕西商县)入陕南；自成则亲率大军趋潼关。十月，陷潼关，明军溃败，传庭战死。十七年正月，起义军攻克西安，乘胜取宁夏﹑兰州﹑西宁﹑永昌﹑庄浪等地。 

起义军占领西安后，即正式定国号为大顺，改元永昌，以崇祯十七年为永昌元年。并改西安为长安。李自成改名自晟，称王。同年二月，起义军分两路进攻北京，一路由先已进入山西的大将刘芳亮等率领，从平阳(今山西临汾)经阳城，越太行山出豫北，先下卫辉(今河南汲县)﹑彰德(今河南安阳)等地，然后经真定(今河北正定)北上，以牵制明朝南路援军；一路由自成亲自率领，渡黄河，下太原，传檄各州县，揭露朱明种种罪状。山西农民群起响应，各府州县望风而下，自成遂率军北上，经大同﹑宣府(今河北宣化)南下，三月十八日围困京师。次日攻入北京。明思宗朱由检自缢于煤山(今景山)。明朝灭亡。从此，明朝已经开始无法复国。