袁世凯复辟帝制的活动，使蔡锷气愤已极，他决心以武力“为四万万人争人格”。于是他表面上装出不关心政治的样子，常去北京八大胡同，与名妓小凤仙厮混，以蒙蔽衰世凯，暗中却多次潜赴天津，与老师梁启超商量讨袁计划，并初步拟定了赴云南发动武装起义的战略设想。内容是：“云南于袁氏下令称帝后即独立，贵州则越一月后响应，广西则越两月后响应，然后以云贵之力下四川，以广西之力下广东，约三四个月后，可以会师湖北，底定中原”。(梁启超《国体战争躬历谈》，《护国文献》(1985年版)第300页)这是个符合当时客观实际的颇具胆识的战略构想。1915年11月，蔡锷秘密离京赴津，旋以治病为名东渡日本，后经台湾、香港、越南，于12月19日抵达昆明。

    在民主革命志士云集的云南军队中，从8月中旬“筹安会”成立时起，中下级军官就积极活动，酝酿发动讨袁起义。9月11日以后，以唐继尧为首的团以上军官，又多次举行秘密会议，确立了护国讨袁的战略决策，并著手进行战争准备工作。蔡锷抵达昆明，加速了云南反袁武装起义的爆发。

    1915年12月25日，云南通电宣布独立，众推唐继尧为云南军政府都督，组成护国军三个军，分别从四川，湘西和广西三个方向出师讨袁。蔡锷为第一军总司令，率4个梯团(旅)约8000人入川，拟对川边敌军突然袭击，出奇制胜，夺占叙州(今宜宾)、泸州诸要地，再北攻成都、东取重庆，尔后挥师东下，会师武汉。

    蔡锷组织指挥的四川战役，是护国战争中打得最艰苦最激烈也是决定战争命运的战略性战役。当时，蔡锷正患重病，身体虚弱得连话都说不出来。然而他决心“把全部生命献给民国》，抱病指挥讨袁作战。他以第一梯团出昭通攻叙州为左翼，另一梯团出松坎攻綦江为右翼；自己亲率两个梯团约4000人为中路，经贵州毕节直指四川护州。然而，由于护国军兵马未动即公开宣战，打乱了秘密开进、突然袭击的作战计划。当蔡锷抵达四川纳溪肘，袁世凯已调集了曹锟、张敬尧等4个师3个混成旅约4万余人入川，使护国军在兵力上处于劣势，丧失了战场的主动权。1916年2月上旬，护国第一军先头部队进攻受挫，被敌包围在纳溪安富街一隅，形势非常危急。23日，蔡锷赶到前线，令朱德文队由小路夺占纳溪东面高地棉花坡，打破了敌人对纳溪的包围，继而指挥全军对敌实施反击。战斗在江安到兰田坝的广阔地域内展开。双方夜以继日，反覆争夺，战况十分激烈。由于敌人兵力居优势，且又占据险要地形，护国军虽奋战多日，始终未能突破敌军阵地。这时，敌人以一师两旅的兵力全部压向纳溪，蔡锷为了保存军力，待机破敌，遂于3月6日指挥护国军主力撤至大舟驿、叙蓬溪(今护国镇)一线。他一面从叙州调集兵力，加强沪、纳战场，一面构筑工事，整顿军队，同时电催唐继尧接济弹药，准备伺机反攻。