1926年7月李宗仁率部多加北伐战争，任国民革命军第七军军长，指挥汀泗桥、贺胜桥争夺战，攻克武汉。旋任江西左翼指挥，使南昌、九江失而复得。1927年3月10日，在国民党二届三中全会上当选为武汉国民政府委员和军事委员会委员。4月，支持蒋介石发动“四·一二”政变，进行反共清党。8月同白崇禧、何应钦等实力派迫蒋介石下野，任军事委员会常务委员。10月率桂系军队占领武汉等地。1928年1月蒋介石重新上台，在国民党军队与张作霖的奉军作战中，李宗仁任第四集团军总司令。

1929年初，蒋介石召开裁军会议，打击异己，李宗仁等发动桂系军队进行反蒋战争，失败后出走香港。同年秋又与粤系张发奎联合反蒋，乘机再次占领广西。1930年春，李宗仁站在冯玉祥和阎锡山一边，参加蒋阎冯大战，失败后率军退回广西。此后他对广西进行经营和控制，作为争夺政治权力的基地。1931年“九·一八”事变后，任国民党西南政务委员会委员、广西绥靖主任。12月李宗仁联合其他势力，逼蒋介石辞去所兼各职，自己当上了国民党中央监察委员会委员。接着在广西推行“自治、自卫、自给”政策，形成广西半独立状态。

面对日本的扩大侵略，他呼吁“发动举国一致的抗战”。1937年8月李宗仁被任命为第五战区司令长官，到徐州就职，指挥津浦防御线。次年1月兼任安徽省长。1938年4月他指挥国民党四十多万军队，与日军在台儿庄会战，歼敌万余人，鼓舞了全国军民的抗战热忱。其后又参加武汉会战和随枣会战的指挥。1943年9月，被任命为军事委员长驻汉中行营主任，指挥第一、第五、第十战区。抗战胜利后，任军事委员长北平行辕主任，支持蒋介石进攻解放区，发动全面内战。1948年4月任国民政府副总统。当国民党军队主力大部被中国人民解放军歼灭后，蒋介石于1949年1月被迫下野，李宗仁就任代总统，4月派代表团到北平(今北京)与共产党进行和平谈判。由于国民党反动派一再策划“划江而治”的阴谋，导致和谈破裂。1949年11月去美国。1955年在美国公开提出反对“台湾托管”和“台湾独立”，主张国共再度和谈，中国问题由中国人自己解决。1965年7月，毅然回到北京，声明愿“报效祖国”，为实现国家的早日统一作贡献。1969年1月30日在北京病逝。

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